WIN:21三体综合征（Down综合征（唐氏综合征））_DiviLan

21三体综合征又称为先天愚型、唐氏综合征是迄今为止最常见的染色体病，也是最常见的导致轻度至中度智力障碍的遗传性疾病。我国有60多万的唐氏综合征患者，平均每20分钟就有1例患儿出生，即每年将出生26000例左右的唐氏患者。治疗和救济患儿的各项活动每年要消耗我国大约67.5亿人民币。

21三体综合征简史：

DS胎儿NT增厚的病理生理原因是：透明质酸和胶原蛋白的裂解

唐氏综合征在胎儿期的发病率可达1/225，我国活产婴儿中21三体综合征的发生率约为0.5‰～0.6‰，男女之比为3：2。

活产新生儿发病率：1：600-800，存在强烈的自然选择

遗传模式：常染色体显性遗传

致病区域：21号染色体

临床特征：智力障碍、特殊面容、肌张力下降、生长发育迟缓、先天性心脏病

大约10%合并ASD

发病机制：21号染色体在减数分裂过程中不分离或姐妹染色体单体提前分离导致，95%发生在减数分裂过程中。母源性占93%，父源性占7%。易位型4%、镶嵌体、部分三体型。

发生机制：大约95%的唐氏综合征患儿的体细胞染色体数为47条，多一条额外的21号染色体，其发生机制为父母生殖细胞在减数分裂时，21号染色体不分离，导致子代多了一条21号染色体而致病。孕妇年龄越大，唐氏综合征的发生率越高。20岁的孕妇也达到了1/2000。随孕妇年龄增加而增加。

DS发病原因：

与孕妇年龄关系密切

与叶酸缺乏或四氢叶酸还原酶基因突变，DNA低甲基化造成21号染色体单体之间的重组缺乏或降低，是染色体不分离的主要原因

与环境物接触可能有关

女性胚胎6个月时已完成第一次减数分裂，在第二次减数分裂中易发生染色体不分离，形成21三体。

孕妇年龄与唐氏综合征发生率之间的关系

分娩时孕妇年龄相关的21三体染色体异常的发生率

分娩时孕妇年龄相关的染色体异常的发生率

高龄与唐氏综合征

高龄女性卵母细胞减数分裂时，纺锤体排列和纺锤丝基质组成出现异常概率高

孕妇年龄及孕周与怀有染色体异常胎的风险的关系

1、三体症的风险随孕妇年龄上升。

2、特纳氏综合征与多倍体的风险不受孕妇年龄影响。

3、妊娠期越早，染色体异常的风险越大。

4、21三体症在12周至40周间的胎儿死亡率约为30%，而在16周至40周间则约为20%。

5、18三体、13三体及特纳氏综合征在12周-40周间的胎儿死亡率约为80%。

临床症状

唐氏综合征的患儿在5岁前发生急性髓系白血病风险较普通儿童高出150倍之多，因为此类白血病又被称为髓系白血病伴唐氏综合征。然而，在髓系白血病伴唐氏综合征中，额外的21号染色体是如何更加易感以及协同遗传的具体机制尚不清楚。

高达30%的唐氏综合征新生儿表现出短暂的骨髓生成异常，这是一种白血病前阶段，其特征是不成熟骨髓细胞主要是巨核细胞克隆增殖，该细胞携带红细胞巨核细胞转录因子GATA1体细胞突变。GATA1突变发生在子宫中，从妊娠21周开始，会导致一个短截形式的亚型GATA1-short简称GATA1s。

21三体）的诊断：

智商轻度50～70的总发生率为1%-2.5%，而重度IQ<50的总发生率为3‰-5‰。智商一般在25～50，且随年龄增长而逐渐下降。

临床特征及其出现的频率：

对智力发育障碍的定义和分类

胎儿智力发育开始于胚胎第3个月，此后的胎儿脑细胞增殖会出现两个高峰，第一个高峰发生在妊娠期的3-6个月之间，第二个高峰期则是发生在妊娠期后期，也就是怀孕7-9个月的时候。

第二个高峰期对于胎儿的智力好坏非常重要，这个时候胎儿的脑细胞发育，是一生智慧的形成，对于孩子来说是非常重要的事情。

如果这个时候胚胎发育的不好，就会造成大脑细胞的总数只有正常胎儿脑细胞数的80%，在胎儿智力发育的这两个关键时期，任何对脑部营养的缺乏对胎儿来说都是伤害，甚至影响到将来孩子够不够聪明。

作为孕妈要从饮食和多方面上来配合宝宝智力发育，以便供给宝宝足够的营养。

怀孕吃什么宝宝聪明？

核桃：

我们都知道核桃当中富含丰富的不饱和氨基酸，可以促进脑细胞的生成，其次，核桃当中还富有人体所需的微量元素锌和锰，是脑垂体的重要组成部分。所以核桃对于孕期的人来说，是非常适合的保健品，食用的方法也有很多，可以用核桃肉来煲汤，也可以当作零食吃，但不要过量，每天2到3颗就好。

芝麻：

芝麻当中含有营养成分非常丰富，孕妈常吃芝麻可以补充胎儿大脑所需要的亚酸油、亚麻酸等分子较小的不饱和脂肪酸，不但可以排除血管中的杂质，也具有提高胎儿脑部智力的作用。

开心果：

开心果中所含的蛋白质占比20%，并且含有大量的维生素E成分，具有抗衰老的作用，能够增强体质，开心果中还含有丰富的油脂，可以缓解孕妈在孕期的便秘情况，有助于排除体内素，不会让胎儿脑部被素所侵袭，但是开心果虽好可不要多吃哦，每天吃5-10粒即可。

高蛋白食物：

有胎儿的智力发育中，脑细胞的合成关系直接影响到宝宝智力发育，所以为了促进脑细胞的合成，建议孕妈在孕期多吃一些富含高蛋白质的食物，比如鸡蛋黄、鸡、鱼、虾等食品，这些对胎儿智力发育有很大的帮助。

不要食用旗鱼、鲨鱼、方头鱼和鲭鱼等鱼类，因为这些鱼的汞含量较高，可能会对胎儿大脑造成损害，还可能会引起听力和视力方面的问题。

孕期不要生食鱼类或贝类。不要食用寿司、生鱼片、牡蛎、蛤和扇贝。

食物中也可能会对胎儿造成严重的不良影响。家禽、肉类和蛋类务必烧熟煮透，不要吃午餐肉、热狗，以及含有生的或半生的蛋类的食物。

铁含量较高的食物：

除了铁，所有微量元素可在食物中得到补充。

铁对人体呼吸、产生能量、DNA合成、细胞增殖等生物功能至关重要。

营养学会主张妊娠4个月开始服铁剂0.3g，qd

建议有条件医疗机构，根据孕妇血清铁蛋白检测结果个体化补充。

血清铁蛋白包括：红细胞铁、转运铁、储备铁

指南推荐：

2020年英国血液病协会发布了“英国妊娠期铁缺乏管理指南”，旨在为医护人员提供预防、诊断和治疗孕期以及产后铁缺乏的建议，现将相关建议摘译如下：

1、妊娠期贫血的定义：

妊娠期贫血的定义：血红蛋白在妊娠早期＜110g/L，中、晚期＜105g/L，产后＜100g/L；

医护人员应了解妊娠期缺铁性贫血是常见的，且与孕产妇发病率和死亡率的增加有关；

医护人员应了解妊娠期缺铁性贫血与围产期发病率和死亡率的增加有关，并对婴儿远期的神经发育具有重要的潜在影响。

2、诊断：

医护人员应了解铁缺乏是妊娠期贫血最常见的原因，所有孕妇都应考虑到存在铁缺乏的风险；

应在预约就诊以及孕28周左右常规检测Hb；

建立监测系统，以便及时了解相关检测结果和治疗情况；

如果未检测到其他原因的贫血，应进行口服铁剂的诊断试验，并在2-3周内重复进行全血计数；

妊娠期贫血的最佳诊断策略尚不清楚，但目前尚不建议在研究范围外常规筛查血清铁蛋白；

对于患有Hb病的孕妇可以进行血清铁蛋白的测定，以确定铁负荷状态，判断是否存在铁缺乏或铁过剩；

存在铁缺乏风险的非贫血妇女应进一步确定是否存在铁缺乏，可以经验性给予预防性补充铁剂或先检查血清铁蛋白；

妊娠期血清铁蛋白＜30g/L提示铁缺乏，但高于这个水平也不能除外铁缺乏的可能性；

由于缺乏妊娠期证据，目前不建议筛查反映铁状态的其他生物标记物。

3、铁缺乏的治疗：

饮食建议：所有孕妇都应给予膳食指导。一旦妇女在怀孕期间缺铁，单靠饮食不能充分补充铁元素，需要口服铁补充剂。有关饮食的健康教育和咨询可能会提高铁的摄入量和吸收，但具体提高程度尚不确定。

口服铁剂：亚铁盐是目前口服补铁的首选制剂。在进一步研究确定口服铁元素的最佳剂量之前，建议每天早晨服用40-80mg铁元素，2-3周后检测Hb水平，以确保产生效果。孕妇应咨询如何正确服用口服铁补充剂。口服铁剂应空腹，并与水或维生素C同服。不应同时服用其他药物或者复合维生素和抗酸剂。贫血的治疗应在专业人员指导下立即开始。如果贫血严重和伴有明显症状或妊娠晚期，或正确口服铁补充剂2-3周后Hb没有反应，则需要转诊到专科医院进行治疗。对于铁缺乏风险增加的非贫血孕妇，应根据经验提供40-80mg铁元素，每天1次，或检查血清铁蛋白水平，如果铁蛋白＜30μg/L，则应补铁。

口服铁剂后的反应：对于恶心和上腹部不适者，应尝试隔日给药或给予含铁量较低的制剂。应避免缓释和肠溶形式。在确诊贫血并开始治疗2-3周后，需要多次复查Hb，以评估依从性、给药正确与否及治疗反应。Hb恢复正常后，治疗应持续3个月，直到产后至少6周，以补充铁储备。如果对口服铁剂的反应不佳，应确认依从性，并考虑可能导致贫血的其他原因，如叶酸缺乏或吸收不良。

静脉注射铁剂：对于确诊缺铁性贫血且对口服铁剂不耐受或无效的孕妇，应从妊娠中期开始考虑静脉注射铁剂。对于妊娠34周后出现缺铁性贫血且Hb＜100g/L的妇女，应考虑静脉注射铁剂。

4、缺铁性贫血孕产妇的分娩期管理

缺铁性贫血不应影响分娩方式和时间；

Hb＜100g/L的缺铁性贫血孕妇应由产科医生管理分娩；

缺铁性贫血的产妇应积极管理第三产程。

5、产后贫血

在产前及时发现铁缺乏并进行治疗，可降低产后贫血的风险；

分娩后失血量＞500ml的妇女、产前未纠正贫血或产后有贫血症状的产妇应在分娩后48h内检测Hb。分娩后48h内Hb＜100g/L的妇女，其血流动力学稳定、无症状或症状轻微，应每天口服铁元素40-80mg，至少3个月；

对于既往不耐受或对口服铁剂无效和贫血症状严重需要及时治疗的孕妇，应考虑在产后静脉注射铁剂；

产科病房应制订针对没有活跃出血的贫血产妇的输血相关标准；

产后输血的决定应基于严格的评估，包括是否存在出血风险、心脏损害或需要紧急处理的症状，考虑以口服或肠外铁剂治疗作为替代方案；

应向接受输血的产妇提供有关输血适应证、输血风险和替代治疗的完整信息。应进行知情同意并记录。

6、铁缺乏的预防建议

尚无足够证据来评估常规补充铁剂对所有孕妇的益处和潜在危害。

7、对于未来研究建议

筛查和确定尚无贫血的高危妇女，并确定最佳管理方案；

英国孕妇铁缺乏检测生物标记物的灵敏度的研究；

缺铁性贫血最佳口服铁剂量的确定；

普遍补铁对妊娠期缺铁性贫血一级预防作用的研究。

铁质不足是导致胎儿智商低的关键。所以在怀孕后，孕妈就要吸收双倍的铁含量来为胎儿提供足够的氧气。现在人都喜欢用不粘锅炒菜，很少用铁锅炒菜了，很多孕妈其实在怀孕初期，身体内的铁含量就已经不足了，却常常因为疏忽忽略了补铁这件事，就会使胎儿在子宫里吸收不到充足的氧气，从而导致发育不良、智商低等情况。

含铁丰富的食物。如动物肝脏、瘦肉等。其它食物中黑木耳、红枣、黄花菜等含铁量也不小。

含碘食品：

保证摄入加碘食盐，适当多吃海产品。如鱼虾贝类、海带、紫菜等。

胎儿腹部：

21三体综合征超声诊断：

由于21三体综合征出现明显结构畸形比13三体综合征和18三体综合征或三倍体低很多，所以，产前超声最难检出此征。但最鼓舞人心的是超声检测颈部透明层厚有可能发现80%的21三体胎儿。

早孕期：NT增厚最为常见，鼻骨缺失；静脉导管血流频谱a波倒置，三尖瓣返流。

中孕期：可出现一个或者多个超声软指标异常。

合并心脏畸形25%-50%，合并胃肠道畸形或者生殖道畸形约10%。

21三体胎儿最主要的结构畸形有：颈部透明层增厚或颈褶增厚、十二直肠闭锁、房室共道。

21三体主要结构畸形：

导致颈部透明层增厚的病因：

21三体综合征治疗及预后：

迄今无特异性治疗，只能对症治疗。

如选用某些促进脑细胞代谢和营养的药物，对患者进行细心照料和适当训练。根据每一患儿的具体情况，进行适当的内外科治疗，如伴有其他严重畸形可考虑手术矫正。

50%的患儿平均寿命可达到16岁，寿命取决于有无严重的合并症，如先天性心脏病合并有先天性心脏病的患儿在第1年内有严重后果）、白血病、消化道畸形及抗感染能力。随着医学水平的提高，患者的寿命得到明显延长，可达40岁或更长。

通过特殊教育和适当的护理可以提高生活质量和适应能力，部分患者生活基本自理。

基因诊断

21三体综合征有4种不同的核型，不同类型核型患者遗传学诊断方法不同

产前诊断

对下列情况建议进行产前诊断：

1、产前B超检查怀疑胎儿可能有染色体异常；

2、羊水过多或过少；

3、产前筛查提示胎儿染色体异常高风险；

4、曾生育过染色体病患儿或夫妻一方为染色体异常携带者；

5、孕妇预产期年龄>35岁等。

产前诊断是通过绒毛穿刺、羊膜腔穿刺、脐静脉穿刺采集绒毛、羊水或脐血细胞进行胎儿染色体核型分析，是诊断染色体病的“金标准”。必要时可进行染色体芯片检测；该方法为创伤性检测，有胎儿丢失羊膜腔穿刺取羊水0.5%-1%，脐带血穿刺取脐血1%-2%）等风险，需要向孕妇知情告知。

遗传诊断流程

患者就诊→详细病史询问、体格检查、辅助检查→分析临床资料，提示染色体病患者→进行外周血染色体核型分析

→结果阴性→进行染色体芯片检测→结果阴性→不提供产前诊断，再次评估患者病例资料，考虑进行其他遗传学检测

→结果阳性→父母验证→再次妊娠需进行产前诊断

产前筛查与产前诊断流程

早孕建卡时进行产前筛查宣教，告知筛查的意义、疾病的检出率、假阳性率等，孕妇或其家属知情选择并签署知情告知书

→同意筛查→确定孕妇的年龄与孕周→根据不同孕周选择筛查方案

→低风险→定期常规产前检查→解释结果，建议选择绒毛活检、羊水穿刺、脐血穿刺等，并告知其局限性及风险

→同意并签字→绒毛活检、羊水穿刺、脐血穿刺，细胞培养，染色体核型分析

→结果异常→告知患者情况并进行遗传咨询→同意终止妊娠并签字→终止妊娠并进行遗传学检查，建议尸检等

→结果正常→继续产前检查→记录妊娠结局

→不同意需告知可能导致的不良后果→继续产前检查→记录妊娠结局

→低风险→定期常规产前检查→记录妊娠结局

→高风险或高危孕妇→B超核对孕周及筛查→解释结果，建议选择绒毛活检、羊水穿刺、脐血穿刺等，并告知其局限性及风险

→不同意筛查→定期常规产前检查→记录妊娠结局

遗传咨询

1、标准型21三体都属于：新发突变；

生育过标准型21三体的孕妇，再发风险比同龄孕妇高2-8倍；

患儿父母可不进行染色体核型分析，但再生育应进行产前诊断；

对生育过2个以上标准型Down综合征患儿的正常夫妻需注意生殖腺嵌合的可能。

2、嵌合体型

嵌合体型21三体综合征）发生在受精卵第1次有丝分裂后，患者父母再生育患儿风险低。

3、21部分三体

21部分三体患者应进行父母染色体核型检查。父母染色体核型正常提示患者为新发，再发风险低，其父母再生育时，应在评估产前诊断相关操作风险与再发风险的基础上决定是否进行产前诊断。

若父母为染色体异常携带者，再发风险高，再生育应进行产前诊断。

4、罗伯逊易位型

患儿父母应该进行染色体核型分析，明确有无携带罗伯逊易位。

D/21或21/22罗伯逊易位母亲携带的子代再发Down综合征的风险为15%，父亲携带的子代再发Down综合征的风险为2%，新发患者父母再生育Down综合征患儿的风险为3.7%。建议其父母再次生育时行植入前诊断，若为自然受孕，必须行产前诊断。

夫妻一方为21/21罗伯逊易位携带者，则再发风险几乎为100%。

新发21/21易位携带Down综合征患者父母再发风险为3.7%。

21/21易位21三体综合征患者应进行父母的染色体核型检查，了解是否为父母同源罗氏易位携带或嵌合。

罗伯逊易位型再发风险估计

案例分享：

女，14岁，临床表现：精神、运动发育迟缓，眼距宽，鼻低平，眼裂小，身材矮小，特殊面容，颈短，先天性心脏病。

家族史：送检者父母没有相应临床表现。

检测结果：

在此次基因检测中，对送检者、其父亲和母亲同时进行了高精度临床外显子的检测和分析，未检测到与此疾病相关基因在编码区的已知致病位点突变。但是，通过对送检者、其父亲和母亲的染色体芯片拷贝数和相关SNP位点分析，发现21号染色体的拷贝数杂合重复，这个拷贝数重复发生在母源染色体上。并且送检者的父亲和母亲均没有这个变异，因此，这个拷贝数变异可能是新发的。

21号染色体整体的拷贝数杂合重复在相关临床病例中已经报道过，所报道的患者临床表现包括精神发育迟缓，身材矮小，特殊面容，心脏缺陷，营养问题等。到目前为止，这个变异在我们的参考人群基因数据库中没有报道。综上所述，综合送检者的临床表现和家系分析，依据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类指南，这个变异为“1类-致病变异”。

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